Atherogenese

(f ) Entstehung von Atherosklerose. Die komplexen Mechanismen der Atherogenese sind trotz intensiver Erforschung seit 80 Jahren noch immer nicht im Detail aufgeklärt. Vor allem ist noch immer umstritten, ob plasmatische Faktoren (z. B. LDL-Erhöhungen) unmittelbar zur Atherogenese führen (Lipidhypothese) oder ob eine Gefäßwandverletzung der primäre Prozess ist („Response to Injury“). Verschiedene Hypothesen wurden diskutiert:
„Thrombogene Inkrustation“ (von Rokitansky 1844): Ausbildung vaskulärer Membranen, vor allem durch Fibrin. „Cholesterin-Granula“ in den Ablagerungen führen zu „weichen“ Plaques, die ihrerseits zu Rupturen neigen und weitere Fibrinauflagerungen induzieren.
„Verletzungs-Reaktion“ (Virchow 1856): Eine inflammatorische Verletzung mit nachfolgender zellulärer Proliferation führt zur Entstehung von Plaques, in welche Plasmalipide „imbibieren“.
„Duguid-Plättchen-Theorie“ (Duguid 1949): Ein Kreislauf von Endothelverletzung, Thrombozytenablagerung, Thrombusbildung und organisation führt zur Ausbildung von Thromben. Wachsende Fibrinschichten engen das Gefäßlumen ein.
„Monoklonale Hypothese“ (Benditt und Benditt 1972): Mutagene oder Viren induzieren die intraarteriellen Anhäufungen monoklonaler glatter Muskelzellen. Diese Hypothese basierte vor allem auf dem Nachweis einer ungewöhnlichen Homogenität dieser Zellen. Gegenwärtig wird dieses Phänomen zwar bestätigt, aber nicht als ursächliche pathogene Mutation eingestuft, sondern als sekundäres Phänomen im Sinne einer natürlichen Zellselektion.
„Lipidhypothese“ (Goldstein 1979, Mahley 1979): Modifizierte LDL und Beta-VLDL werden von Monozyten/Makrophagen und myointimalen Zellen aufgenommen und wandeln diese in lipidüberladene Schaumzellen um. Ursächlich sind hierbei nicht primäre Verletzungen der Endothelzellen, sondern die erhöhten Lipoproteine des Blutes.
„Response to Injury“ (Ross und Glomset 1971, 1974, 1984): Auf endothelialen Schädigungen lagern sich Thrombozyten ab, die einen Faktor sezernieren (Platelet derived Growth Factor (PDGF)), der zum Wachstum der darunter liegenden glatten Muskelzellen (myointimalen Zellen) führt. Diese alterieren und produzieren statt Elastin vermehrt Kollagen und Proteoglykane, welche zur Matrix der Atherome beitragen und die Einlagerung von LDL und LDL-beladenen Makrophagen begünstigen.
„Vereinigte Hypothese“ (Jackson und Gotto 1976, Cathcart 1985): In dieser Hypothese werden der „Lipid-“ und der „endotheliale Pfad“ verknüpft. Hiernach können erhöhte LDL-Spiegel das Endothelium beschädigen und die folgende Kaskade auslösen: Thrombozytenaggregation, PDGF-Freisetzung, Proliferation der glatten Muskelzellen. Auf der anderen Seite werden Makrophagen und myointimale Zellen aktiviert und LDL oxidativ alteriert. Durch chemotaktische Faktoren werden Blutmonozyten angelockt, die oxidierte LDL und Beta-VLDL aufnehmen, zu Schaumzellen entarten, ihre Wanderungsfähigkeit verlieren und so zur Lipidanhäufung im Atherom beitragen.


Abb. 6 Darstellung der Entstehung eines Atheroms nach der Verletzungstheorie. Monozyten dringen an einer Endothelverletzung in den subendothelialen Raum ein und wandeln sich durch Aufnahme von alterierten LDL zu Schaumzellen um. Gleichzeitig decken Thrombozyten die Läsion ab und setzen dabei PDGF frei, der weitere Monozyten anlockt und die glatten Muskelzellen zur Proliferation und Kollagenbildung stimuliert.