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Inkre­tin­mime­ti­ka

Inkre­tin-Effekt

Inkre­tin­mime­ti­ka oder GLP-1-Rezep­to­r­ago­nis­ten sind eine Wirk­stoff­klas­se inner­halb der Anti­dia­be­ti­ka, die ursprüng­lich spe­zi­fisch zur Behand­lung des Dia­be­tes mel­li­tus Typ 2 ent­wi­ckelt wur­de. Sie ahmen die Wir­kung der kör­per­ei­ge­nen Hor­mo­ne Glu­ca­gon-like Pep­ti­de 1 (GLP‑1) und glu­ko­se­ab­hän­gi­ges insu­li­notro­pes Pep­tid (GIP) nach. Die­se wer­den bei Typ-2-Dia­be­ti­kern ver­min­dert aus­ge­schüt­tet, wodurch der Inkre­tin-Effekt, d. h. die blut­zu­cker­sen­ken­de Wir­kung, ver­rin­gert ist. Inkre­tin­mime­ti­ka sind Pep­ti­de oder Pep­tid­kon­ju­ga­te, die in der Regel als sub­ku­ta­ne Injek­ti­on ver­ab­reicht wer­den.

Eine wei­te­re Stoff­klas­se, deren Ver­tre­ter eben­falls über den Inkre­tin-Effekt wir­ken, sind die Glip­tine, die durch Hem­mung des Enzyms Dipep­ti­dyl­pep­ti­da­se 4 (DPP‑4) den Abbau von GLP‑1 und GIP blo­ckie­ren.

Indi­ka­tio­nen[Bear­bei­ten | Quell­text bear­bei­ten]

Dia­be­tes mel­li­tus Typ 2[Bear­bei­ten | Quell­text bear­bei­ten]

Der pri­mä­re Ein­satz­be­reich der Inkre­tin­mime­ti­ka ist die The­ra­pie des Dia­be­tes mel­li­tus Typ 2.[1] Wenn­gleich die Ame­ri­can Dia­be­tes Asso­cia­ti­on Met­formin als Mit­tel ers­ter Wahl sieht, ist den­noch die zusätz­li­che Gabe eines GLP-1-Ago­nis­ten bei bestimm­ten Pati­en­ten denk­bar. Zu ihnen zäh­len Pati­en­ten mit einer Unver­träg­lich­keit gegen­über Met­formin, Pati­en­ten mit einem Hämo­glo­bin A1c-Wert, der um mehr als 1,5 % über dem Ziel­wert liegt, oder Pati­en­ten, die inner­halb von drei Mona­ten ihren Ziel-HbA1c-Wert nicht errei­chen, ins­be­son­de­re, wenn eine Athero­skle­ro­se, Herz­in­suf­fi­zi­enz oder chro­ni­sches Nie­ren­ver­sa­gen vor­lie­gen.[2]

Adi­po­si­tas und Über­ge­wicht[Bear­bei­ten | Quell­text bear­bei­ten]

Neben der Behand­lung des Typ-2-Dia­be­tes sind eini­ge Inkre­tin­mime­ti­ka auch zum medi­ka­men­tö­sen Manage­ment von Über­ge­wicht und Adi­po­si­tas zuge­las­sen, in Ergän­zung zu Diät und sport­li­cher Betä­ti­gung. Ihre Gabe wird emp­foh­len, sofern der Body-Mass-Index ent­we­der min­des­tens 30 kg/m2 beträgt oder aber zwi­schen 27 und 30 kg/m2 liegt und mit min­des­tens einer gewichts­be­zo­ge­nen Kom­pli­ka­ti­on ein­her­geht.[3]

Poten­ti­el­le Anwen­dungs­ge­bie­te[Bear­bei­ten | Quell­text bear­bei­ten]

Eben­falls zei­gen Inkre­tin­mime­ti­ka stel­len­wei­se anti­de­pres­si­ve und neu­ro­pro­tek­ti­ve Eigen­schaf­ten in der Anwen­dung bei Dia­be­ti­kern. Da Dia­be­tes einen Risi­ko­fak­tor für Depres­sio­nen dar­stellt, wäre es auf die­se Wei­se mög­lich, Depres­sio­nen vor­zu­beu­gen. Wäh­rend zwei Stu­di­en ein signi­fi­kant ver­rin­ger­tes Risi­ko fest­stel­len konn­ten, wur­de in zwei ande­ren Stu­di­en kein der­ar­ti­ger Effekt nach­ge­wie­sen.[4]

Uner­wünsch­te Arz­nei­mit­tel­wir­kun­gen[Bear­bei­ten | Quell­text bear­bei­ten]

Die wesent­li­chen uner­wünsch­ten Wir­kun­gen (Neben­wir­kun­gen) sind Übel­keit, Durch­fall und Erbre­chen.[5]

In kli­ni­schen Stu­di­en wur­de über weni­ge Fäl­le von Pan­krea­ti­tis berich­tet.[6] Hin­wei­se aus einer 2013 publi­zier­ten Aut­op­sie­stu­die[7] an Dia­be­tes-Pati­en­ten auf ein erhöh­tes Risi­ko für eine schäd­li­che Wir­kung von GLP-1-basier­ten The­ra­pien auf die Bauch­spei­chel­drü­se (Pan­kre­as) hiel­ten einer Über­prü­fung durch den Aus­schuss für Human­arz­nei­mit­tel (CHMP) der Euro­päi­schen Arz­nei­mit­tel-Agen­tur nicht stand.[6] Das CHMP kam zu dem Schluss, dass die Aut­op­sie­stu­die selbst eine Rei­he von metho­di­schen Ein­schrän­kun­gen und poten­zi­el­len Quel­len für Ver­zer­run­gen auf­wies, die eine aus­sa­ge­kräf­ti­ge Inter­pre­ta­ti­on der Ergeb­nis­se aus­schlie­ßen. Nach Prü­fung der ver­füg­ba­ren nicht­kli­ni­schen und kli­ni­schen Daten habe sich die Evi­denz hin­sicht­lich des Risi­kos uner­wünsch­ter Ereig­nis­se der Bauch­spei­chel­drü­se im Zusam­men­hang mit GLP-1-basier­ten The­ra­pien nicht geän­dert.[6]

Die Euro­päi­sche Arz­nei­mit­tel-Agen­tur (EMA) infor­mier­te im April 2024, dass ein kau­sa­ler Zusam­men­hang zwi­schen der Anwen­dung von GLP-1-Ago­nis­ten und dem Auf­tre­ten von sui­zi­da­len und selbst­ver­let­zen­den Gedan­ken und Hand­lun­gen nicht nach­weis­bar sei.[8] Der Phar­ma­ko­vi­gi­lanz­aus­schuss (PRAC) der EMA hat­te im Juli 2023 – aus­ge­löst durch die islän­di­sche Arz­nei­mit­tel­be­hör­de – ein Review-Ver­fah­ren ein­ge­lei­tet, nach­dem ver­ein­zelt Mel­dun­gen über sui­zi­da­le Gedan­ken und Selbst­ver­let­zun­gen bei Men­schen ein­ge­gan­gen waren, die Liraglut­id oder Semaglut­id ein­nah­men. In die­sem Ver­fah­ren wur­den zusätz­lich drei wei­te­re GLP-1-Rezep­to­r­ago­nis­ten, nament­lich Dulaglut­id, Exe­na­tid, und Lixis­e­na­tid, aus­ge­wer­tet.[9] Der Aus­schuss ana­ly­sier­te die zur Über­wa­chung nach dem Inver­kehr­brin­gen erho­be­nen Daten der Arz­nei­mit­tel­her­stel­ler sowie die die Ergeb­nis­se von zwei Stu­di­en, von denen eine von der EMA durch­ge­führt wur­de.[8] Die Beur­tei­lung der EMA ist in Über­ein­stim­mung mit den vor­läu­fi­gen Ergeb­nis­sen einer lau­fen­den Bewer­tung der US-Behör­de FDA, die eben­falls kei­nen Zusam­men­hang fand.[10]

Anwen­dungs­be­schrän­kun­gen[Bear­bei­ten | Quell­text bear­bei­ten]

Bei schwe­ren Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen wird die Anwen­dung von Inkre­tin­mime­ti­ka nicht,[11] bei schwe­ren Leber­funk­ti­ons­stö­run­gen nur mit Vor­sicht emp­foh­len. Für die Anwen­dung in der Schwan­ger­schaft lie­gen unzu­rei­chen­de Daten vor.[11]

Ver­tre­ter[Bear­bei­ten | Quell­text bear­bei­ten]

Tabel­la­ri­sche Über­sicht[Bear­bei­ten | Quell­text bear­bei­ten]

Name Kurz­be­schrei­bung Ago­nis­mus Anwen­dungs­ge­bie­te Ver­ab­rei­chung
Exe­na­tid Syn­the­tisch her­ge­stell­tes Poly­pep­tid, das der natür­li­cher­wei­se im Spei­chel der Gila-Krus­ten­ech­se vor­kom­men­den Sub­stanz Exendin‑4 ent­spricht, ers­tes the­ra­peu­tisch ein­ge­setz­tes Inkre­tin­mime­ti­kum und Leit­sub­stanz der Wirk­stoff­klas­se, 53 % Sequenz­ho­mo­lo­gie[12] zu GLP‑1 GLP‑1 Typ-2-Dia­be­tes (T2DM) 2 x täg­lich oder 1 x wöchent­lich (Retard) sub­ku­tan
Liraglut­id Bio­tech­no­lo­gisch her­ge­stell­tes Ana­lo­gon des Inkre­tins GLP‑1 mit 97 % Sequenz­ho­mo­lo­gie[12] und ver­län­ger­ter HWZ (13 h) GLP‑1 T2DM, Gewichts­re­duk­ti­on 1 x täg­lich sub­ku­tan
Tas­po­glut­id GLP-1-Ana­lo­gon GLP‑1 Ent­wick­lung ein­ge­stellt -
Lixis­e­na­tid Exe­na­tid-Ana­lo­gon GLP‑1 T2DM; auch in fixer Kom­bi mit Insu­lin glar­gin 1 x täg­lich sub­ku­tan
Albi­g­lut­id GLP-1-Ana­lo­gon und Fusi­ons­pro­te­in GLP‑1 T2DM (Zulas­sung zurück­ge­nom­men) 1 x wöchent­lich sub­ku­tan
Dulaglut­id GLP-1-Ana­lo­gon mit 90 % Sequenz­ho­mo­lo­gie,[12] Fusi­ons­pro­te­in GLP‑1 T2DM 1 x wöchent­lich sub­ku­tan
Semaglut­id GLP-1-Ana­lo­gon, auch als ora­le For­mu­lie­rung ver­füg­bar. Anga­ben des Her­stel­lers zufol­ge der meist­ver­kauf­te GLP-1-Rezep­to­r­ago­nist (Stand Mai 2023)[13] GLP‑1 T2DM, Gewichts­re­duk­ti­on 1 x wöchent­lich (sub­ku­tan),
1 x täg­lich (oral)
Tir­ze­pa­tid GIP-Ana­lo­gon mit Zwei­fach-Ago­nis­mus GLP‑1, GIP T2DM, Gewichts­re­duk­ti­on 1 x wöchent­lich sub­ku­tan
Retat­rut­id GIP-Ana­lo­gon mit Drei­fach-Ago­nis­mus GLP‑1, GIP, Glu­ca­gon expe­ri­men­tell 1 x wöchent­lich sub­ku­tan
Efpeg­len­atid Exe­na­tid­ana­lo­gon-Anti­kör­per­frag­ment-Kon­ju­gat GLP‑1 expe­ri­men­tell 1 x wöchent­lich sub­ku­tan
Pseudin‑2 Aus dem Haut­se­kret des Gro­ßen Har­lek­in­fro­sches (Pseu­dis para­do­xa) iso­lier­tes Pep­tid expe­ri­men­tell -

Struk­tur[Bear­bei­ten | Quell­text bear­bei­ten]

Sche­ma­ti­sche Dar­stel­lung der Struk­tur eini­ger Inkre­tin­mime­ti­ka. Oben: GLP‑1 (human) und Ana­loga. Die Pep­tid­se­quen­zen wer­den rekom­bi­nant her­ge­stellt. Unten: Exendin‑4 (Helo­der­ma suspec­tum) und syn­the­ti­sche Ana­loga. Liraglut­id ist wie GLP‑1 gegen Inak­ti­vie­rung durch pro­te­oly­ti­sche Spal­tung zwi­schen A(8) und E(9) emp­find­lich. Tir­ze­pa­tid ist in sei­ner Sequenz außer zu GLP‑1 durch ent­spre­chen­de Ami­no­säu­ren (umran­det dar­ge­stellt) zudem deut­lich zu GIP homo­log, wor­aus ein dua­ler Wirk­me­cha­nis­mus resul­tiert. Ami­no­säu­ren sind im Ein­buch­sta­ben­code ange­ge­ben.

Zulas­sungs­his­to­rie[Bear­bei­ten | Quell­text bear­bei­ten]


Chro­no­lo­gie der Zulas­sun­gen

Lite­ra­tur[Bear­bei­ten | Quell­text bear­bei­ten]

  • J.Y. Cheang, P.M Moyle: Glu­ca­gon-Like Peptide‑1 (GLP‑1)-Based The­ra­peu­tics: Cur­rent Sta­tus and Future Oppor­tu­ni­ties bey­ond Type 2 Dia­be­tes. In: Chem­Med­Chem. Band 13, Nr. 7, 2018, S. 662–671, doi:10.1002/cmdc.201700781. 
  • E. Brown, D.J. Cuth­bert­son, J.P. Wil­ding: Newer GLP‑1 recep­tor ago­nists and obe­si­ty-dia­be­tes. In: Pep­ti­des. Nr. 100, 2018, S. 61–67, doi:10.1016/j.peptides.2017.12.009. 
  • F. Svec: Incre­tin phy­sio­lo­gy and its role in type 2 dia­be­tes mel­li­tus. In: The Jour­nal of the Ame­ri­can Osteo­pa­thic Asso­cia­ti­on. 110. Jahr­gang, 7 Sup­pl 7, Juli 2010, S. eS20–24, PMID 20644202 (eng­lisch). 
  • Micha­el A. Nauck, Dani­el R. Quast, Jakob Wefers: GLP‑1 recep­tor ago­nists in the tre­at­ment of type 2 dia­be­tes – sta­te-of-the-art. In: Mole­cu­lar Meta­bo­lism. 2021, Band 46, S. 101102. doi:10.1016/j.molmet.2020.101102.
  • Richard Dai­ke­l­er, Götz Use, Syl­ke Waibel: Dia­be­tes. Evi­denz­ba­sier­te Dia­gno­sik und The­ra­pie. 10. Auf­la­ge. Kit­tel­ta­schen­buch, Sins­heim 2015, ISBN 978–3‑00–050903‑2, S. 162–165.

Ein­zel­nach­wei­se[Bear­bei­ten | Quell­text bear­bei­ten]

  1. ↑ Wafa Latif, Kate­ri­na J. Lam­bri­nos, Rolan­do Rodri­guez: Compa­re and Con­trast the Glu­ca­gon-Like Peptide‑1 Recep­tor Ago­nists (GLP1RAs). In: Stat­Pearls. Stat­Pearls Publi­shing, Tre­asu­re Island (FL) 2024, PMID 34283517 (nih.gov [abge­ru­fen am 1. März 2024]). 
  2. ↑ Logan Coll­ins, Ryan A. Cos­tel­lo: Glu­ca­gon-Like Peptide‑1 Recep­tor Ago­nists. In: Stat­Pearls. Stat­Pearls Publi­shing, Tre­asu­re Island (FL) 2024, PMID 31855395 (nih.gov [abge­ru­fen am 1. März 2024]). 
  3. ↑ Sean Whar­ton, Mela­nie Davies, Dror Dicker, Ildi­ko Ling­vay, Ofri Mosen­zon, Dome­ni­ca M. Rubi­no, Sue D. Peder­sen: Mana­ging the gas­tro­in­testi­nal side effects of GLP‑1 recep­tor ago­nists in obe­si­ty: recom­men­da­ti­ons for cli­ni­cal prac­ti­ce. In: Post­gra­dua­te Medi­ci­ne. Band 134, Nr. 1, 2. Janu­ar 2022, ISSN 0032–5481, S. 14–19, doi:10.1080/00325481.2021.2002616 (tandfonline.com [abge­ru­fen am 1. März 2024]). 
  4. ↑ Dani­el H. Coo­per, Ranuk Rama­ch­andra, Feli­cia Ceban, Joshua D. Di Vin­cen­zo, Tae­ho Greg Rhee, Rodri­go B. Mans­ur, Kay­la M. Teo­piz, Har­tej Gill, Roger Ho, Bing Cao, Lean­na M. W. Lui, Muham­mad Yous­hay Jawad, Juliet Arsen­ault, Gia Han Le, Diluk Rama­ch­andra, Ziji Guo, Roger S. McIn­ty­re: Glu­ca­gon-like pep­ti­de 1 (GLP‑1) recep­tor ago­nists as a pro­tec­ti­ve fac­tor for inci­dent depres­si­on in pati­ents with dia­be­tes mel­li­tus: A sys­te­ma­tic review. In: Jour­nal of Psych­ia­tric Rese­arch. Band 164, 1. August 2023, ISSN 0022–3956, S. 80–89, doi:10.1016/j.jpsychires.2023.05.041 (sciencedirect.com [abge­ru­fen am 1. März 2024]). 
  5. ↑ Meta­ana­ly­sen zu GLP-1-Mime­ti­ka, B. Wilms, Con­gress-Report Dezem­ber 2011, S. 21f.
  6. ↑ a b c Euro­päi­sche Arz­nei­mit­tel-Agen­tur: Inves­ti­ga­ti­on into GLP-1-based dia­be­tes the­ra­pies con­cluded – Euro­pean Medi­ci­nes Agen­cy. In: ema.europa.eu. 26. Juli 2013, abge­ru­fen am 30. Novem­ber 2023 (eng­lisch). 
  7. ↑ A. E. But­ler, M. Camp­bell-Thomp­son, T. Gur­lo, D. W. Daw­son, M. Atkin­son, P. C. But­ler: Mark­ed Expan­si­on of Exo­cri­ne and Endo­cri­ne Pan­cre­as with Incre­tin The­ra­py in Humans with increased Exo­cri­ne Pan­cre­as Dys­pla­sia and the poten­ti­al for Glu­ca­gon-pro­du­cing Neu­ro­en­do­cri­ne Tumors. In: Dia­be­tes. Band 62, S. 2595–2604, doi:10.2337/db12-1686.
  8. ↑ a b Mee­ting high­lights from the Phar­ma­co­vi­gi­lan­ce Risk Assess­ment Com­mit­tee (PRAC) 8–11 April 2024 – Euro­pean Medi­ci­nes Agen­cy. In: ema.europa.eu. 12. April 2024, abge­ru­fen am 15. April 2024 (eng­lisch). 
  9. ↑ EMA state­ment on ongo­ing review of GLP‑1 recep­tor ago­nists – Euro­pean Medi­ci­nes Agen­cy. In: ema.europa.eu. 11. Juli 2023, abge­ru­fen am 15. April 2024 (eng­lisch). 
  10. ↑ Cen­ter for Drug Eva­lua­ti­on, Rese­arch: Update on FDA’s ongo­ing eva­lua­ti­on of reports of sui­ci­dal thoughts or actions in pati­ents taking a cer­tain type of medi­ci­nes appro­ved for type 2 dia­be­tes and obe­si­ty | FD. In: fda.gov. 30. Janu­ar 2024, abge­ru­fen am 15. April 2024 (eng­lisch). 
  11. ↑ a b Gerd Geiss­lin­ger, Sabi­ne Men­zel, Tho­mas Guder­mann, Burk­hard Hinz, Peter Ruth: Mutsch­ler Arz­nei­mit­tel­wir­kun­gen. Phar­ma­ko­lo­gie – Kli­ni­sche Phar­ma­ko­lo­gie – Toxi­ko­lo­gie. Begrün­det von Ernst Mutsch­ler, 11. Auf­la­ge. Wis­sen­schaft­li­che Ver­lags­ge­sell­schaft, Stutt­gart 2020, ISBN 978–3‑8047–3663‑4. S. 671 f.
  12. ↑ a b c Seung‐Ah Lee, Dong Yun Lee: Glu­ca­gon-like peptide‑1 and glu­ca­gon-like peptide‑1 recep­tor ago­nists in the tre­at­ment of type 2 dia­be­tes. In: Annals of Pedia­tric Endo­cri­no­lo­gy & Meta­bo­lism. 2017, Band 22, Num­mer 1, S. 15. doi:10.6065/apem.2017.22.1.15.
  13. ↑ Novo­n­or­disk, Invers­tor pre­sen­ta­ti­on: Inter­na­tio­nal Ope­ra­ti­ons dia­be­tes care sales growth is dri­ven by GLP‑1 per­for­mance. In: investor.novonordisk.com. 10. August 2023, abge­ru­fen am 21. Novem­ber 2023. 
source: https://de.wikipedia.org/wiki/Inkretinmimetika

(Wiki­pe­dia) Inkre­tin­mime­ti­ka oder GLP-1-Rezep­to­r­ago­nis­ten sind eine Wirk­stoff­klas­se inner­halb der Anti­dia­be­ti­ka, die ursprüng­lich spe­zi­fisch zur Behand­lung des Dia­be­tes mel­li­tus Typ 2 ent­wi­ckelt wur­de. Sie ahmen die Wir­kung der kör­per­ei­ge­nen Hor­mo­ne Glu­ca­gon-like Pep­ti­de 1 (GLP‑1) und glu­ko­se­ab­hän­gi­ges insu­li­notro­pes Pep­tid (GIP) nach. Die­se wer­den bei Typ-2-Dia­be­ti­kern ver­min­dert aus­ge­schüt­tet, wodurch der Inkre­tin-Effekt, d. h. die blut­zu­cker­sen­ken­de Wir­kung, ver­rin­gert ist. Inkre­tin­mime­ti­ka sind Pep­ti­de oder Pep­tid­kon­ju­ga­te, die in der Regel als sub­ku­ta­ne Injek­ti­on ver­ab­reicht wer­den.
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