Glip­tine

Glip­tine (auch Dipep­ti­dyl­pep­ti­da­se-4-Inhi­bi­to­ren oder Inkretin­ver­stär­ker, kurz DPP-4-Inhi­bi­to­ren oder DPP-4-Hem­mer) sind Sub­stan­zen, wel­che den Abbau des Hor­mons Glu­ca­gon-like Pep­tid 1 (GLP‑1) durch das Enzym Dipep­ti­dyl­pep­ti­da­se 4 (DPP‑4) hem­men. Sie stel­len eine Wirk­stoff­klas­se unter den Anti­dia­be­ti­ka dar.

Als Anti­dia­be­ti­ka sen­ken Glip­tine den Blut­zu­cker und den HbA1c-Wert („Lang­zeit-Blut­zu­cker“). Laut Arz­nei­mit­tel­kom­mis­si­on der deut­schen Ärz­te­schaft (AkdÄ) gibt es jedoch kei­nen wis­sen­schaft­li­chen Nach­weis einer Wirk­sam­keit von Glip­tinen auf pati­en­ten­re­le­van­te End­punk­te.^[1] Gemäß der deut­schen Natio­na­len Ver­sor­gungs­leit­li­nie (NVL) zum Typ-2-Dia­be­tes haben Glip­tine kei­nen Ein­fluss auf Dia­be­tes­fol­gen wie Mor­ta­li­tät, Tod auf­grund von Herz-Kreis­lauf-Erkran­kun­gen, Hos­pi­ta­li­sie­run­gen auf­grund von Herz­in­suf­fi­zi­enz, Reti­no­pa­thie, Neu­ro­pa­thie, Ampu­ta­tio­nen oder Nie­ren­schä­den.^[2]

Das Hor­mon GLP‑1 zählt zu den Inkre­tin-Hor­mo­nen. Neben den Insel­zel­len des Pan­kre­as wird es im obe­ren Dünn­darm, im dista­len Ile­um und im Kolon gebil­det. Bei einer Nah­rungs­auf­nah­me steigt sein Spie­gel glu­co­se­ab­hän­gig an (Inkre­tin-Effekt) und führt zu einer Sen­kung der Blut­glu­co­se, indem es die Insu­lin­se­kre­ti­on der Beta-Zel­len erhöht und die Glu­ca­go­n­se­kre­ti­on der Alpha-Zel­len des Pan­kre­as dros­selt. Des Wei­te­ren kommt es über außer­pan­krea­ti­sche Wir­kun­gen zu einer ver­lang­sam­ten Magen­ent­lee­rung und zu einer Sti­mu­la­ti­on des Sät­ti­gungs­ge­fühls. Die Akti­vi­tät des GLP‑1 wird begrenzt durch den Abbau des GLP‑1 durch die Dipep­ti­dyl­pep­ti­da­se 4 zu einem inak­ti­ven Meta­boli­ten.^[3]

Inhi­bi­to­ren der Dipep­ti­dyl­pep­ti­da­se 4 ver­hin­dern den Abbau des Glu­ca­gon-like Pep­tid 1 (GLP‑1), indem sie das abbau­en­de Enzym hem­men. Infol­ge­des­sen stei­gert sich die Insu­lin­aus­schüt­tung nur nach Nah­rungs­auf­nah­me, da nur dann erhöh­te Blut­spie­gel an GLP‑1 exis­tie­ren. Die­ses Wirk­prin­zip ver­hin­dert das Auf­tre­ten einer Unter­zu­cke­rung. Arz­nei­mit­tel, die die­se Wirk­stof­fe ent­hal­ten, kön­nen per­oral auf­ge­nom­men wer­den und sind gut ver­träg­lich.

Tran­si­ti­on-sta­te-Inhi­bi­to­ren haben der­zeit kei­ne the­ra­peu­ti­sche Bedeu­tung. Sie unter­bre­chen den Vor­gang der Spal­tung des GLP‑1 im akti­ven Teil des spal­ten­den Enzyms DPP‑4. Wäh­rend der ers­te Schritt, die Bil­dung des Inter­me­di­ats (eines kurz exis­ten­ten Zwi­schen­zu­stands), noch aus­ge­führt wird, behin­dert die Raum­struk­tur die­ser Hemm­stof­fe das wei­te­re Fort­schrei­ten der Spal­tung des Sub­strats.

Das akti­ve Zen­trum der DPP‑4 ent­hält eine hydro­pho­be Tasche. Dies ist ein Bereich des Enzyms, in dem unpo­la­re, nich­tio­ni­sche Ami­no­säu­ren über­wie­gen. Die Ein­schluss­in­hi­bi­to­ren besit­zen einen hydro­pho­ben Mole­kül­teil, der eine ähn­li­che unpo­la­re Beschaf­fen­heit auf­weist, wodurch sie sich in die­sem hydro­pho­ben Bereich des akti­ven Zen­trums auf­hal­ten kön­nen. Der Ein­schluss­in­hi­bi­tor ent­hält an ande­rer Stel­le des Mole­küls eine oder meh­re­re posi­tiv gela­de­ne che­mi­sche Grup­pen, was das Ein­drin­gen in die nega­tiv gela­de­ne Umge­bung des akti­ven Zen­trums erleich­tert. Die Anwe­sen­heit des Inhi­bi­tors im akti­ven Zen­trum ver­hin­dert die Spal­tung des GLP‑1, indem er den Platz des GLP‑1 ein­nimmt. Die­ser Vor­gang heißt kom­pe­ti­ti­ve Hem­mung. Die Ein­schluss­in­hi­bi­to­ren stel­len der­zeit die the­ra­peu­tisch rele­van­te Grup­pe dar.

• Alog­lip­tin (Vip­do­met: Kom­bi­na­ti­on mit Met­formin)
• Anag­lip­tin
• Biseg­lip­tin
• Carm­eg­lip­tin
• Denag­lip­tin
• Duto­g­lip­tin
• Evo­g­lip­tin
• Gemig­lip­tin
• Goso­g­lip­tin
• Linag­lip­tin (Han­dels­na­me: Tra­jen­ta)
• Melog­lip­tin
• Oma­rig­lip­tin
• Saxag­lip­tin (Han­dels­na­men: Ongly­za; als Kom­bi­na­ti­ons­prä­pa­rat mit Met­formin: Kom­bo­gly­ze)
• Sitag­lip­tin (Han­dels­na­men: Janu­via und Xele­via sowie Janu­met und Vel­me­tia als Kom­bi­na­ti­ons­prä­pa­ra­te mit Met­formin)
• Ten­e­lig­lip­tin
• Tre­lag­lip­tin
• Vildag­lip­tin (Han­dels­na­men: Gal­vus und Jal­ra sowie Eucre­as und Ican­dra als Kom­bi­na­ti­ons­prä­pa­ra­te mit Met­formin).

• Richard Dai­ke­l­er, Götz Use, Syl­ke Waibel: Dia­be­tes. Evi­denz­ba­sier­te Dia­gno­sik und The­ra­pie. 10. Auf­la­ge. Kit­tel­ta­schen­buch, Sins­heim 2015, ISBN 978–3‑00–050903‑2, S. 158–160.

1. ↑ Cho­le­zys­ti­tis im Zusam­men­hang mit DPP-4-Inhi­bi­to­ren (Glip­tine) („UAW-News Inter­na­tio­nal“). In: Deut­sches Ärz­te­blatt. Band 119, Nr. 41, 14. Okto­ber 2022 (akdae.de [abge­ru­fen am 23. Okto­ber 2023]). 
2. ↑ S3-Leit­li­nie Natio­na­le Ver­sor­gungs­Leit­li­nie (NVL) Typ-2-Dia­be­tes, Ver­si­on 3.0 der Arbeits­ge­mein­schaft der Wis­sen­schaft­li­chen Medi­zi­ni­schen Fach­ge­sell­schaf­ten (AWMF). In: AWMF online (Stand Mai 20235)
3. ↑ W. Sie­gen­tha­ler, H. E. Blum (Hrsg.): Kli­ni­sche Patho­phy­sio­lo­gie. Thie­me, Stutt­gart 2006, ISBN 3–13-449609–7, S. 77. ein­ge­schränk­te Vor­schau in der Goog­le-Buch­su­che.