Ther­mo­ge­ne­se

(f) Dar­un­ter ver­steht man den Mehr­ver­brauch an Ener­gie (über dem →Grund­um­satz) durch Wär­me pro­du­zie­ren­de Sti­mu­li wie Nah­rungs­auf­nah­me (→nah­rungs­in­du­zier­te Ther­mo­ge­ne­se, →spe­zi­fisch-dyna­mi­sche Wir­kung der Nah­rung), Käl­te- oder Hit­ze­ex­po­si­ti­on (→brau­nes Fett­ge­we­be), Mus­kel­ar­beit (akti­vi­täts­in­du­zier­te Ther­mo­ge­ne­se, Trai­ning), psy­chi­sche Sti­mu­li (→Stress, Angst), →Hor­mo­ne und →Medi­ka­men­te. Die Ther­mo­ge­ne­se wird auf zel­lu­lä­rer Ebe­ne kon­trol­liert und hängt mit der Atmungs­ket­ten­phos­pho­ry­lie­rung (→Citrat­zy­klus) in den Mito­chon­dri­en, der Ver­füg­bar­keit von ADP für Rephos­pho­ry­lie­rungs­pro­zes­se sowie von Sub­stra­ten für die Oxi­da­ti­on zusam­men. Dar­über hin­aus wird in so genann­ten Leer­lauf­zy­klen (→Sub­strat­zy­klen) Wär­me pro­du­ziert. Der Anteil der Ther­mo­ge­ne­se am →Ener­gie­ver­brauch beträgt ca. 10 % (Ravus­sin und Swin­b­urn 1993). Bei den Haupt­nähr­stof­fen wer­den 2–3 % des Fet­tes, 5–8% der Koh­len­hy­dra­te und 30–40% der Pro­te­ine in Wär­me umge­wan­delt. Bei der nah­rungs­in­du­zier­ten Ther­mo­ge­ne­se unter­schei­det man 2 Kom­po­nen­ten, die obli­ga­to­ri­sche und die fakul­ta­ti­ve Ther­mo­ge­ne­se. Unter obli­ga­to­risch ver­steht man den Ener­gie­ver­brauch für →Ver­dau­ung, →Absorp­ti­on, Trans­port und Lage­rung. Fakul­ta­tiv meint den Teil der Wär­me­bil­dung, der auf die Sti­mu­la­ti­on der Sub­strat­zy­klen und des →Sym­pa­thi­kus zurück­geht (Ravus­sin et al. 1993).

Abb. 53 Mecha­nis­mus der Ther­mo­ge­ne­se im brau­nen Fettgewebe.Grundlegende Mecha­nis­men der Ther­mo­ge­ne­se

Zusam­men­fas­sung

Die Ther­mo­ge­ne­se ist eine obli­ga­to­ri­sche Fol­ge des zel­lu­lä­ren Stoff­wech­sels und wird als ein­zig­ar­ti­ge Eigen­schaft von Homöo­ther­men ange­se­hen, die ihre Kör­per­tem­pe­ra­tur in einer kal­ten Umge­bung kon­stant hal­ten müs­sen. Phy­sio­lo­gisch gese­hen besteht die Ther­mo­ge­ne­se aus dem Grund­um­satz, der post­pran­dia­len Ther­mo­ge­ne­se, der trai­nings­in­du­zier­ten Ther­mo­ge­ne­se und der adap­ti­ven Ther­mo­ge­ne­se, die durch Ver­än­de­run­gen der Umge­bungs­tem­pe­ra­tur aus­ge­löst wird. Bio­che­misch gese­hen ent­steht die Ther­mo­ge­ne­se durch exer­go­ni­sche Reak­tio­nen, die sich aus einer losen Kopp­lung zwi­schen endergo­ni­schen und exer­go­ni­schen Reak­tio­nen erge­ben. In den Zel­len fin­den Atmung und Oxi­da­ti­on in den Mito­chon­dri­en statt, die die Kopp­lung der oxi­da­tiv­en Ener­gie mit der ATP-Syn­the­se gewähr­leis­ten. Die Iden­ti­fi­zie­rung der mito­chon­dria­len Ent­kopp­lungs­pro­te­ine UCP ermög­lich­te ein bes­se­res Ver­ständ­nis des Mecha­nis­mus der Kopp­lung bzw. Ent­kopp­lung der Atmung an die ADP-Phos­pho­ry­lie­rung. Die­se Daten könn­ten für das Ver­ständ­nis und die mög­li­che Behand­lung bestimm­ter Arten von Fett­lei­big­keit von Nut­zen sein.

Schlüs­sel­wör­ter: Ther­mo­ge­ne­se; Mito­chon­dri­en; Ade­no­sin­tri­phos­phat; Oxi­da­ti­on; Ent­kopp­lungs­pro­te­in

1. Ein­lei­tung

Alle ani- und mul­ti­zel­lu­lä­ren Sys­te­me sind ther­mo­ge­ne­tisch. Die Ther­mo­ge­ne­se hängt mit dem Sau­er­stoff­ver­brauch zusam­men und ist eine unver­meid­li­che Fol­ge des Stoff­wech­sels, ins­be­son­de­re des Kat­abo­lis­mus, da nicht die gesam­te durch Oxi­da­ti­on frei­ge­setz­te Ener­gie in che­mi­scher Form (im All­ge­mei­nen ATP) wie­der­ge­won­nen wer­den kann. Wäh­rend Tie­re, die Win­ter­schlaf hal­ten, beim Auf­wa­chen viel Wär­me pro­du­zie­ren müs­sen, hal­ten nicht über­win­tern­de Säu­ge­tie­re wie der Mensch ihre Kör­per­tem­pe­ra­tur durch per­ma­nen­te meta­bo­li­sche Ther­mo­ge­ne­se auf 37 °C. Gleich­zei­tig ver­hin­dern die Ther­mo­ly­se­sys­te­me einen Tem­pe­ra­tur­an­stieg. Die Ther­mo­ge­ne­se steht weit­ge­hend im Zusam­men­hang mit der Oxi­da­ti­on von Koh­len­stoff­sub­stra­ten, die sich bei fett­lei­bi­gen Per­so­nen ansam­meln, und ist daher ein For­schungs­be­reich, der sowohl auf das Ver­ständ­nis als auch auf die Behand­lung von Fett­lei­big­keit abzielt.

2. Phy­sio­lo­gi­sche Kom­po­nen­ten und mole­ku­la­re Mecha­nis­men der Ther­mo­ge­ne­se

Der Ener­gie­ver­brauch setzt sich zusam­men aus der Ver­bren­nung von Sub­stra­ten durch Sau­er­stoff und der Arbeit des Kör­pers (Syn­the­se, Auf­recht­erhal­tung von Ionen­gra­di­en­ten, Mus­kel­tä­tig­keit, …). Die­ser Ver­brauch wird übli­cher­wei­se in vier Arten unter­teilt:

(1) die obli­ga­to­ri­sche Ther­mo­ge­ne­se, die mit dem Zell­stoff­wech­sel, dem Funk­tio­nie­ren der Orga­ne und der Auf­recht­erhal­tung der Lebens­funk­tio­nen des Kör­pers zusam­men­hängt; (2) die post­pran­dia­le Ther­mo­ge­ne­se, d. h. die ther­mi­sche Wir­kung der Nah­rung; (3) die Ther­mo­ge­ne­se, die durch kör­per­li­che Akti­vi­tät ent­steht; und (4) die adap­ti­ve Ther­mo­ge­ne­se. Der varia­bels­te Teil des Ener­gie­ver­brauchs ist der­je­ni­ge, der mit kör­per­li­cher Akti­vi­tät zusam­men­hängt (Ther­mo­ge­ne­se bei kör­per­li­cher Betä­ti­gung und ohne kör­per­li­che Betä­ti­gung, sie­he unten). Die adap­ti­ve Ther­mo­ge­ne­se ent­spricht den Ver­än­de­run­gen des Ener­gie­ver­brauchs in Abhän­gig­keit von der Umge­bungs­tem­pe­ra­tur und der Ernäh­rung.

Auf mole­ku­la­rer Ebe­ne ent­steht die Ther­mo­ge­ne­se durch Reak­tio­nen, die ther­mo­dy­na­misch unvoll­kom­men gekop­pelt sind, z. B. Ionen­trans­port und ATP-Ver­wer­tung, Reoxi­da­ti­on von Coen­zy­men und ADP-Phos­pho­ry­lie­rung. Abge­se­hen von der beson­de­ren Situa­ti­on inten­si­ver kör­per­li­cher Betä­ti­gung wird ein gro­ßer Teil der Zell­wär­me des Ruhe­en­er­gie­ver­brauchs durch die Zell­at­mung erzeugt, d. h. durch die Reoxi­da­ti­on der redu­zier­ten Coen­zy­me NADH und FADH in der Atmungs­ket­te. Die­se Oxi­da­tio­nen sind exer­go­nisch und erhö­hen die ver­füg­ba­re freie Ener­gie erheb­lich. Ohne die Kopp­lung der Atmung an die ATP-Syn­the­se, einen endergo­ni­schen Pro­zess, scheint die Zell­at­mung nur Wär­me zu erzeu­gen. Die Kopp­lung der Reoxi­da­ti­on redu­zier­ter Coen­zy­me an die ADP-Phos­pho­ry­lie­rung ver­braucht einen gro­ßen Teil der durch die Oxi­da­tio­nen frei­ge­setz­ten Ener­gie und ver­rin­gert den Anteil der als Wär­me frei­ge­setz­ten Ener­gie erheb­lich. Der mole­ku­la­re Mecha­nis­mus der Kopp­lung der mito­chon­dria­len Reoxi­da­ti­on der redu­zier­ten Coen­zy­me (über die Kom­ple­xe, die die Atmungs­ket­te bil­den) an die ADP-Phos­pho­ry­lie­rung (durch die ATP-Syn­tha­se) wird hier nicht näher erläu­tert. Kurz gesagt, bei der Oxi­da­ti­on der Coen­zy­me arbei­ten drei Kom­ple­xe der Atmungs­ket­te als Pro­to­nen­pum­pen und sto­ßen Pro­to­nen in den mito­chon­dria­len Inter­mem­bran­raum aus, wodurch dort ein Pro­to­nen­gra­di­ent ent­steht. Die Ener­gie die­ses Gra­di­en­ten wird dann von der mito­chon­dria­len ATP-Syn­tha­se zur Phos­pho­ry­lie­rung von ADP genutzt.

Unter Stan­dard­be­din­gun­gen ist die mito­chon­dria­le Atmung aller Zel­len an die ATP-Pro­duk­ti­on gekop­pelt und stellt die Haupt­quel­le für ATP dar. Da jedoch die Kopp­lung der Atmung an die ADP-Phos­pho­ry­lie­rung ener­ge­tisch weni­ger als 100 % effi­zi­ent ist, wird bei der Atmung auch Wär­me frei­ge­setzt. Es wird davon aus­ge­gan­gen, dass die­ser Mecha­nis­mus einen gro­ßen Teil der durch die Ruhe­ther­mo­ge­ne­se erzeug­ten Wär­me erklärt. Im Fol­gen­den wird die Fra­ge erör­tert, inwie­weit die teil­wei­se Kopp­lung (oder Ent­kopp­lung) von Atmung und ATP-Syn­the­se zur adap­ti­ven Ther­mo­ge­ne­se oder zum Ener­gie­un­gleich­ge­wicht bei Adi­po­si­tas bei­trägt.

Bei den ande­ren ther­mo­ge­nen bio­che­mi­schen Reak­tio­nen han­delt es sich in ers­ter Linie um ver­geb­li­che Zyklen und ATPa­sen, zu denen die Ener­gie abbau­en­den Sys­te­me ATPase-Na+/K+ der Plas­ma­mem­bran und Ca++-ATPase des sar­ko­plas­ma­ti­schen Reti­ku­l­ums gehö­ren. Die Na+/K+-ATPase-Pumpe hält das Plas­ma­mem­bran­po­ten­zi­al und die ATP-Hydro­ly­se auf­recht und trägt zum Ener­gie­ver­brauch bei. Die intra­zel­lu­lä­re Kal­zi­um­ho­möo­sta­se und das Kal­zi­um­re­cy­cling füh­ren zu einem hohen ATP-Ver­brauch durch die Ca++-ATPase des sar­ko­plas­ma­ti­schen Reti­ku­l­ums.

3. Ther­mo­ge­ne­se und Fett­lei­big­keit

Fett­lei­big­keit kann als Fol­ge einer Dif­fe­renz zwi­schen Ener­gie­zu­fuhr und Ener­gie­ab­ga­be ange­se­hen wer­den. Eine über­mä­ßi­ge Nah­rungs­auf­nah­me ist eine häu­fi­ge Ursa­che für Adi­po­si­tas, aber theo­re­tisch kann auch ein Defi­zit beim Ener­gie­ver­brauch zur Ein­la­ge­rung von Tri­gly­ce­ri­den und zur Adi­po­si­tas bei­tra­gen. Aus die­sem Grund muss der Ruhe­en­er­gie­ver­brauch bei adi­pö­sen Pati­en­ten gemes­sen wer­den. Vie­le Stu­di­en stüt­zen sich auf Mes­sun­gen der Oxi­da­ti­on von Glu­ko­se oder Fett­säu­ren. Eine unzu­rei­chen­de Fett­oxi­da­ti­on kann bei fett­lei­bi­gen Per­so­nen zu einer Anhäu­fung von Tri­gly­ce­ri­den füh­ren. Auch wenn die­ser Effekt nur sehr gering­fü­gig und schwer zu erken­nen ist, kann er lang­fris­tig zu Über­ge­wicht füh­ren. Defi­zi­te in der Ca++-ATPase des sar­ko­plas­ma­ti­schen Reti­ku­l­ums oder in der Na+/K+-ATPase-Pumpe der Plas­ma­mem­bran wur­den bis­her nicht mit Fett­lei­big­keit beim Men­schen in Ver­bin­dung gebracht. Stu­di­en zum Gen­po­ly­mor­phis­mus haben gezeigt, dass das Pro­te­in UCP1, das für die respi­ra­to­ri­sche Ent­kopp­lung der brau­nen Adi­po­zy­ten und für die Dis­si­pa­ti­on von Ener­gie aus der Fett­säu­re­oxi­da­ti­on ver­ant­wort­lich ist, im Lau­fe der Zeit zur Kon­trol­le der Zunah­me des Kör­per­fetts bei­trägt. Vor kur­zem wur­de der Begriff der Ther­mo­ge­ne­se ohne kör­per­li­che Akti­vi­tät (NEAT) im Zusam­men­hang mit der Kon­trol­le von Kör­per­ge­wicht und Fett­mas­se ein­ge­führt. Dabei han­delt es sich um die kör­per­li­che Akti­vi­tät, die mit den übli­chen, all­täg­li­chen Bewe­gun­gen ver­bun­den ist.

4. Brau­nes Fett­ge­we­be

Die Abla­ge­run­gen von brau­nem Fett im Gegen­satz zu wei­ßem oder gel­bem Fett bei vie­len Säu­ge­tie­ren sind den Bio­lo­gen und His­topa­tho­lo­gen seit lan­gem bekannt und ent­spre­chen dem brau­nen Fett­ge­we­be (BAT) bzw. dem wei­ßen Fett­ge­we­be (WAT). Umfang­rei­che Arbei­ten der letz­ten 30 Jah­re, vor allem an Nage­tie­ren, haben die ther­mo­ge­ne Funk­ti­on des BAT nach­ge­wie­sen. Akti­vier­tes BAT oxi­diert schnell Fett­säu­ren und erzeugt Wär­me. Dies wird durch die zahl­rei­chen Mito­chon­dri­en in den brau­nen Adi­po­zy­ten und ein spe­zi­fi­sches mito­chon­dria­les Mem­bran­pro­te­in namens UCP (uncou­pling pro­te­in) erreicht, das die Atmung akti­viert und die freie Ener­gie der Oxi­da­ti­on in die Ther­mo­ge­ne­se umlenkt. Die BAT steht somit im Gegen­satz zur WAT, die Ener­gie spei­chert. In Tier­mo­del­len für Fett­lei­big­keit ist die BAT im All­ge­mei­nen unter­ent­wi­ckelt oder inak­tiv. Die­se Inak­ti­vi­tät kann die Fett­oxi­da­ti­on ver­min­dern und so eine erhöh­te Adi­po­si­tas för­dern.

4.1. Mor­pho­lo­gie, Ent­wick­lung und Vor­han­den­sein des brau­nen Fett­ge­we­bes

Die am häu­figs­ten vor­kom­men­den Zel­len im BAT sind brau­ne Adi­po­zy­ten und Endo­thel­zel­len in Ver­bin­dung mit Vor­läu­fer­zel­len, die sich ver­meh­ren und zu brau­nen Adi­po­zy­ten dif­fe­ren­zie­ren kön­nen. Ein brau­ner Adi­po­zyt ent­hält zahl­rei­che Fett­tröpf­chen, unzäh­li­ge Mito­chon­dri­en und einen zen­tra­len Zell­kern. Die Mito­chon­dri­en sind gestreift und ent­hal­ten zahl­rei­che Käm­me, die von der inne­ren Mem­bran gebil­det wer­den, die das Ent­kopp­lungs­pro­te­in UCP ent­hält. Brau­ne Adi­po­zy­ten sind auch unter den wei­ßen Adi­po­zy­ten in der WAT zu fin­den, ins­be­son­de­re bei Tie­ren, die chro­nisch mit ß‑adrenergen Ago­nis­ten behan­delt wer­den. Die­se Beob­ach­tun­gen ver­an­schau­li­chen die ortho­sym­pa­thi­sche und nor­adr­en­er­ge Akti­vie­rung der Ent­wick­lung der brau­nen Adi­po­zy­ten.

Die BAT befin­det sich beid­sei­tig, haupt­säch­lich in den Berei­chen des Hal­ses, der Aor­ta, des Her­zens, der Ach­sel­höh­le und der Ska­pu­la (bei Nagern). Arte­ri­en ver­sor­gen das BAT mit Blut und Venen ent­wäs­sern es. Zahl­rei­che Anas­to­mo­sen steu­ern die Ankunft des Blu­tes in den Kapil­lar­bet­ten. Bei Akti­vie­rung der BAT öff­nen sich die Shunts, und der Blut­fluss durch das Gewe­be steigt sehr schnell an, z. B. um das 20- bis 200-fache bei ruhen­den BAT. Das Blut, das die BAT ver­lässt, ist deut­lich wär­mer als das ein­strö­men­de arte­ri­el­le Blut. Die brau­nen Adi­po­zy­ten und die Ther­mo­ge­ne­se wer­den durch ortho­sym­pa­thi­sche nor­adr­en­er­ge Fasern akti­viert, die jede Zel­le inner­vie­ren. Die­se ortho­sym­pa­thi­sche Inner­va­ti­on wird wie­der­um von den hypo­tha­la­mi­schen Zen­tren gesteu­ert.

BAT ist bei Neu­ge­bo­re­nen und Jung­tie­ren der meis­ten Tier­ar­ten vor­han­den, die eine nicht frös­teln­de Ther­mo­ge­ne­se benö­ti­gen, um den Wär­me­ver­lust beim Ver­las­sen des Nes­tes aus­zu­glei­chen. Bei den meis­ten Tier­ar­ten tritt BAT wäh­rend des föta­len Lebens auf. Beim neu­ge­bo­re­nen Meer­schwein­chen ist sie voll ent­wi­ckelt, aber bei der jun­gen Rat­te dau­ert es meh­re­re Tage und beim Gold­hams­ter meh­re­re Wochen, bis die BAT ent­wi­ckelt und aktiv ist. Wenn sich die BAT ent­wi­ckelt, geht die Dif­fe­ren­zie­rung der Adi­po­zy­ten mit mor­pho­lo­gi­schen Ver­än­de­run­gen ein­her, ein­schließ­lich einer Zunah­me der Anzahl der Mito­chon­dri­en und der Mito­chon­dri­en­käm­me. UCP erscheint zwei bis drei Tage vor der Geburt bei nicht-hiber­nie­ren­den Nage­tie­ren und Fleisch­fres­sern. Sehr alte Arbei­ten beschrei­ben BAT bei neu­ge­bo­re­nen Kanin­chen und Meer­schwein­chen, bei Tie­ren, die aus dem Win­ter­schlaf erwa­chen, und bei kalt akkli­ma­ti­sier­ten Rat­ten. Die Geburt, das Ende des Win­ter­schlafs und die Käl­te­ex­po­si­ti­on erfor­dern alle eine Wär­me­pro­duk­ti­on und ver­an­schau­li­chen die ther­mo­ge­ne Akti­vi­tät der BAT. BAT macht bei erwach­se­nen Rat­ten 1 % und bei neu­ge­bo­re­nen Kanin­chen 5 % des Kör­per­ge­wichts aus. BAT ist bei Säug­lin­gen, sehr jun­gen Läm­mern, Zie­gen, Käl­bern, Hir­schen und Affen vor­han­den, fehlt aber bei Ein­hu­fern, Beu­tel­tie­ren und Schwei­nen. UCP wur­de in brau­nen Adi­po­zy­ten bei neu­ge­bo­re­nen Läm­mern und Käl­bern sowie bei Säug­lin­gen bei der Geburt gefun­den.

Brau­ne Adi­po­zy­ten wer­den in der 20. Schwan­ger­schafts­wo­che beim mensch­li­chen Fötus beob­ach­tet, und UCP ist in der 25. Sechs Haupt­de­pots machen 90 % des gesam­ten BAT bei Säug­lin­gen aus. Die­se Abla­ge­run­gen befin­den sich im zer­vi­ka­len, axil­lä­ren, per­i­re­na­len, peri­ad­re­na­len und peri­kar­dia­len Bereich und auch im hin­te­ren Teil des Kör­pers.

Die gerin­ge ther­mo­ge­ne Akti­vi­tät von BAT bei gene­tisch fett­lei­bi­gen ob/ob-Mäu­sen könn­te zu Fett­lei­big­keit füh­ren. Bei Rat­ten sti­mu­liert die „Cafe­te­ria-Diät“ das Wachs­tum und die Ther­mo­ge­ne­se von BVT. Die­se Beob­ach­tun­gen legen nahe, dass die BAT-Ther­mo­ge­ne­se an der ernäh­rungs­be­ding­ten Ther­mo­ge­ne­se und am Ener­gie­haus­halt betei­ligt ist. Die­se Hypo­the­se wird durch die Tat­sa­che bestä­tigt, dass Mäu­se, deren BAT durch Trans­ge­ne­se zer­stört wur­de, fett­lei­big wer­den, obwohl die­se Beob­ach­tun­gen in Fra­ge gestellt wer­den, da die­sel­ben Mäu­se schnell Hyper­pha­gie ent­wi­ckeln.

Die ther­mo­sta­ti­sche Theo­rie der Nah­rungs­auf­nah­me­kon­trol­le wur­de weder wider­legt noch bestä­tigt. Da die Nah­rungs­auf­nah­me die BAT von Nage­tie­ren akti­viert, wur­de ver­mu­tet, dass die BVT-Ther­mo­ge­ne­se sowohl die Nah­rungs­auf­nah­me als auch das Sät­ti­gungs­ge­fühl steu­ern könn­te. Somit wür­de BAT nach einer Mahl­zeit akti­viert und wür­de die Zen­tral- und Gehirn­tem­pe­ra­tur erhö­hen, was wie­der­um die Nah­rungs­auf­nah­me hem­men und die BAT-Ther­mo­ge­ne­se auf das Ruhe­ni­veau zurück­füh­ren wür­de. Die nied­ri­ge BAT-Ther­mo­ge­ne­se fett­lei­bi­ger Tie­re könn­te daher erklä­ren, war­um die­se Tie­re nicht mit der Nah­rungs­auf­nah­me auf­hö­ren. Himms-Hagen hat vor­ge­schla­gen, dass die­ses Modell auf mensch­li­che Neu­ge­bo­re­ne in den ers­ten Lebens­wo­chen anwend­bar sein könn­te, da sie über reich­lich BVT ver­fü­gen.

4.3. Mole­ku­la­re Mecha­nis­men

Die mor­pho­lo­gi­sche Unter­su­chung zeigt, dass sich brau­ne und wei­ße Adi­po­zy­ten unter­schei­den und zwei unter­schied­li­che Arten von Fett­ge­we­be dar­stel­len: BAT ist kei­ne feta­le oder unrei­fe Form von WAT. Tat­säch­lich unter­schei­den sich die Vor­läu­fer wei­ßer und brau­ner Adi­po­zy­ten, auch wenn ihre Mor­pho­lo­gie ähn­lich ist. Aus WAT iso­lier­te Vor­läu­fer dif­fe­ren­zie­ren in vitro zu wei­ßen Adi­po­zy­ten und expri­mie­ren nicht das Ent­kopp­lungs­pro­te­in UCP. Aus brau­nem Fett­ge­we­be iso­lier­te Vor­läu­fer hin­ge­gen dif­fe­ren­zie­ren in vitro zu brau­nen Adi­po­zy­ten, die UCP ent­hal­ten.

Wäh­rend eini­ge Fett­de­pots aus­schließ­lich weiß und ande­re braun sind, ent­hal­ten vie­le eini­ge Adi­po­zy­ten des ande­ren Typs. Bei­spiels­wei­se sind cha­rak­te­ris­ti­sche brau­ne Adi­po­zy­ten im para­me­tria­len wei­ßen Fett der Maus oder im peri­o­va­ri­el­len Fett der Rat­te zu sehen. Das Glei­che gilt für die WAT von Pavia­nen und erwach­se­nen Men­schen. Die­se Beob­ach­tun­gen wer­fen Fra­gen hin­sicht­lich der mög­li­chen Plas­ti­zi­tät von WAT und BAT und der Exis­tenz von Adi­po­zy­ten auf, die vom wei­ßen zum brau­nen Phä­no­typ und umge­kehrt wech­seln kön­nen.

Die spek­ta­ku­lä­re Induk­ti­on ech­ter brau­ner Adi­po­zy­ten bei Pati­en­ten mit Phäo­chro­mo­zy­tom und bei erwach­se­nen Hun­den oder Rat­ten, die mit ß3-adr­en­er­gen Ago­nis­ten behan­delt wur­den, kann sowohl durch die Rekru­tie­rung neu­er brau­ner Adi­po­zy­ten als auch durch die Akti­vie­rung „ruhen­der“ brau­ner Adi­po­zy­ten erklärt wer­den, die das erhal­ten müs­sen geeig­ne­ter Reiz zur Expres­si­on von UCP und allen mor­pho­lo­gi­schen und funk­tio­nel­len Merk­ma­len brau­ner Adi­po­zy­ten. Tat­säch­lich ist unklar, wel­che Mecha­nis­men der Dif­fe­ren­zie­rung von Adi­po­blas­ten in wei­ße oder brau­ne Adi­po­zy­ten zugrun­de lie­gen. Es scheint sicher, dass es Adi­po­zy­ten gibt, die nie­mals in der Lage sein wer­den, UCP zu expri­mie­ren oder zahl­rei­che ther­mo­ge­ne Mito­chon­dri­en zu besit­zen. Dar­über hin­aus kön­nen brau­ne Adi­po­zy­ten je nach Tier­art, ihrer ana­to­mi­schen Lage und der Stär­ke der adr­en­er­gen Sti­mu­la­ti­on ihre Eigen­schaf­ten schwach (ruhen­de brau­ne Adi­po­zy­ten) oder stark (rei­fe brau­ne Adi­po­zy­ten) aus­drü­cken.

Wei­ße und brau­ne Pre­a­di­po­zy­ten ent­hal­ten vie­le Mito­chon­dri­en. Aller­dings ver­lie­ren wei­ße Adi­po­zy­ten bei der Dif­fe­ren­zie­rung einen gro­ßen Teil ihrer Mito­chon­dri­en, wohin­ge­gen brau­ne Adi­po­zy­ten vie­le Mito­chon­dri­en behal­ten, die durch zahl­rei­che Fal­ten der Innen­mem­bran gekenn­zeich­net sind. Die Mecha­nis­men, die die aus­ge­präg­te Ent­wick­lung des Chon­dri­oms in brau­nen Adi­po­zy­ten steu­ern, wur­den nicht iden­ti­fi­ziert, obwohl bekannt ist, dass der Tran­skrip­ti­ons-Coak­ti­va­tor PGC‑1 bei die­ser Kon­trol­le eine ent­schei­den­de Rol­le spielt. UCP1 spielt eine Schlüs­sel­rol­le in der BVT-Phy­sio­lo­gie, da es ein cha­rak­te­ris­ti­scher Mar­ker brau­ner Adi­po­zy­ten ist und den Mito­chon­dri­en und brau­nen Adi­po­zy­ten ihre spe­zi­fi­sche phy­sio­lo­gi­sche Fähig­keit ver­leiht, Oxi­da­ti­ons­en­er­gie als Wär­me abzu­lei­ten.

In allen Zel­len bedeu­tet die Kopp­lung der Atmung an die ATP-Syn­the­se, dass die Atmungs­ra­te durch das ver­füg­ba­re ADP und die Geschwin­dig­keit der ADP-Phos­pho­ry­lie­rung begrenzt wird. Über­ra­schen­der­wei­se zeig­ten die ers­ten Arbei­ten zur mito­chon­dria­len Bio­en­erge­tik brau­ner Adi­po­zy­ten, dass ihre Atmung nicht an die mito­chon­dria­le ADP-Phos­pho­ry­lie­rung gekop­pelt ist. Mit ande­ren Wor­ten: Die mito­chon­dria­le Atmung brau­ner Adi­po­zy­ten wird nicht durch das ver­füg­ba­re ADP oder die ATP-Syn­the­se begrenzt und ist daher inten­siv und erzeugt Wär­me. Die betei­lig­ten Mecha­nis­men wer­den durch Peter Mit­chells che­mi­os­mo­ti­sche Theo­rie erklärt, die besagt, dass die Pro­to­nen­leit­fä­hig­keit der inne­ren Mito­chon­dri­en­mem­bran die Atmungs­ra­te und die Kopp­lung die­ser Atmung an die ATP-Syn­the­se steu­ert. In den Mito­chon­dri­en ther­mo­ge­ner brau­ner Adi­po­zy­ten wird die Rück­kehr von Pro­to­nen zur Matrix nicht durch ATP-Syn­tha­se ver­mit­telt. Die­se Mito­chon­dri­en ver­fü­gen über eine spe­zi­fi­sche Pro­to­nen­rück­füh­rung, die die ATP-Syn­tha­se kurz­schließt, die ATP-Syn­the­se hemmt und gleich­zei­tig die Atmung akti­viert. Die Mito­chon­dri­en brau­ner Adi­po­zy­ten atmen daher schnell und pro­du­zie­ren Wär­me, da die Oxi­da­ti­ons­en­er­gie nicht an die ener­gie­auf­wen­di­ge ADP-Phos­pho­ry­lie­rung gekop­pelt ist. Das Pro­te­in, das Pro­to­nen durch die inne­re Mem­bran der Mito­chon­dri­en brau­ner Adi­po­zy­ten trans­por­tiert und die Atmung ent­kop­pelt, wur­de 1976–1978 iden­ti­fi­ziert und UCP (Ent­kopp­lungs­pro­te­in) genannt. Der Name UCP1 wird seit 1997 ver­wen­det, als die Pro­te­in­ho­mo­lo­gen UCP2 und UCP3 iden­ti­fi­ziert wur­den. UCP1, des­sen schein­ba­res Mole­ku­lar­ge­wicht 33.000 beträgt, kommt nur in den Mito­chon­dri­en brau­ner Adi­po­zy­ten vor. Es wird im BAT von Rat­ten indu­ziert, die Käl­te aus­ge­setzt sind, und sei­ne Atmungs­ent­kopp­lungs­ak­ti­vi­tät wird durch bestimm­te Nukleo­ti­de gehemmt und durch freie Fett­säu­ren akti­viert. UCP1 ent­hält 300 Ami­no­säu­ren und hat eine tri­me­re Struk­tur, die der des mito­chon­dria­len ADP/ATP-Aus­tau­schers und des mito­chon­dria­len Phos­ph­at­trans­por­ters ähnelt. UCP1 gehört zur gro­ßen Fami­lie der mito­chon­dria­len Anio­nen­trans­por­ter, die alle aus der Ver­drei­fa­chung eines Vor­fah­ren­gens her­vor­ge­hen.

Der Wir­kungs­me­cha­nis­mus von UCP1 ist noch nicht voll­stän­dig auf­ge­klärt. Beim Ein­bau in Lipo­so­men trans­por­tiert UCP1 Pro­to­nen, ist aber auch in der Lage, ande­re Ionen, ins­be­son­de­re Anio­nen, zu trans­por­tie­ren. Die Ent­kopp­lungs­ak­ti­vi­tät von UCP1 wird stark durch hem­men­de und akti­vie­ren­de Ligan­den kon­trol­liert. Wenn kein Bedarf an zusätz­li­cher Wär­me besteht, sind brau­ne Adi­po­zy­ten nicht ther­mo­gen, da sie nicht durch Kat­echo­lami­ne sti­mu­liert wer­den und auch weil ATP und GDP an UCP1 bin­den und die­ses inak­ti­vie­ren. In einer Situa­ti­on mit Ther­mo­ge­ne­se wer­den brau­ne Adi­po­zy­ten durch das Nor­ad­re­na­lin der ortho­sym­pa­thi­schen Fasern akti­viert. In brau­nen Adi­po­zy­ten wird dann die Lipo­ly­se akti­viert und die ent­ste­hen­den Fett­säu­ren akti­vie­ren direkt UCP1, das die Atmung ent­kop­pelt und akti­viert. Ver­schie­de­ne Stu­di­en wei­sen dar­auf hin, dass UCP1 kei­ne Pro­to­nen, son­dern Fett­säu­ren trans­por­tiert: Pro­to­nier­te Fett­säu­ren gelan­gen pas­siv in die Matrix, wo sie ein Pro­ton abge­ben, wodurch anio­ni­sche Fett­säu­ren ent­ste­hen, die UCP1 in den Inter­mem­bran­raum trans­por­tiert.

In-vivo- und In-vitro-Arbei­ten haben gezeigt, dass die Syn­the­se von UCP1 im Wesent­li­chen tran­skrip­tio­nell gesteu­ert wird und durch Kat­echo­lami­ne und zykli­sches AMP stark akti­viert wird. Auch Schild­drü­sen­hor­mo­ne und Retin­säu­re akti­vie­ren die Gen­tran­skrip­ti­on. Es wur­den meh­re­re Mole­kü­le iden­ti­fi­ziert, die die Tran­skrip­ti­on des UCP1-Gens steu­ern und die­se Tran­skrip­ti­on auch spe­zi­fisch in brau­nen Adi­po­zy­ten ermög­li­chen. Die Tran­skrip­ti­on des mensch­li­chen UCP1-Gens wird auch durch Mole­kü­le gesteu­ert, die denen ähneln, die bei Rat­te und Maus iden­ti­fi­ziert wur­den. Tran­skrip­ti­ons­fak­tor PPAR‑γ steu­ert die Tran­skrip­ti­on des UCP1-Gens, und der PGC-1-Koak­ti­va­tor scheint eine Schlüs­sel­rol­le bei der Tran­skrip­ti­on des UCP1-Gens bei Mäu­sen und Men­schen zu spie­len, indem er PPAR‑γ, den RXRα Rezep­tor, Schild­drü­sen­hor­mon­re­zep­to­ren und Reti­no­id­re­zep­to­ren. Der UCP1-Gen-Knock­out durch homo­lo­ge Rekom­bi­na­ti­on ver­hin­dert, dass die mutier­ten Mäu­se ihre Kör­per­tem­pe­ra­tur auf­recht­erhal­ten, wenn sie Käl­te aus­ge­setzt wer­den. Dies zeigt, dass UCP1 und sei­ne Atmungs­ent­kopp­lungs­ak­ti­vi­tät für die käl­te­indu­zier­te Ther­mo­ge­ne­se in der Maus ver­ant­wort­lich sind.

Die viel­fäl­ti­gen Wir­kun­gen von Kat­echo­lami­nen auf BAT (Ent­wick­lung, Akti­vie­rung) wer­den durch ver­schie­de­ne Arten adr­en­er­ger Rezep­to­ren ver­mit­telt. Phar­ma­ko­lo­gi­sche Unter­su­chun­gen zei­gen, dass der wich­tigs­te ß‑adrenerge Rezep­tor weder vom Typ ß1 (wie im Myo­kard) noch vom Typ ß2 (wie in den Atem­we­gen) ist, son­dern ein ß3-adr­en­er­ger Rezep­tor, des­sen cDNA vor eini­gen Jah­ren klo­niert wur­de. Der ß3-Rezep­tor kommt in wei­ßen und brau­nen Adi­po­zy­ten von Nage­tie­ren vor. Die Behand­lung von Rat­ten mit einem ß3-adr­en­er­gen Ago­nis­ten indu­ziert stark UCP1 sowie brau­ne Adi­po­zy­ten in ver­schie­de­nen Fett­de­pots. Dies wird auch bei Hun­den und Maka­ken beob­ach­tet.

5. Ther­mo­ge­ne­se und Phar­ma­ko­the­ra­pie von Fett­lei­big­keit

Hor­mo­nel­le Effek­to­ren, die die Ther­mo­ge­ne­se akti­vie­ren, sind haupt­säch­lich sol­che der Schild­drü­se und des adr­en­er­gen Sys­tems. Aller­dings kön­nen Schild­drü­sen­hor­mo­ne oder Kat­echo­lami­ne nicht zur Akti­vie­rung der Ther­mo­ge­ne­se bei adi­pö­sen Pati­en­ten genutzt wer­den. Die mali­gne Hyper­ther­mie ist auf eine Stö­rung der Rya­no­din-Rezep­to­ren zurück­zu­füh­ren, die den Kal­zi­um­trans­port im endo­plas­ma­ti­schen Reti­ku­lum steu­ern. Die­se Beob­ach­tun­gen lie­fern kei­ne Hin­wei­se auf die Phar­ma­ko­the­ra­pie der Fett­lei­big­keit. Die Kennt­nis der ther­mo­ge­nen Mecha­nis­men und der ther­mo­ge­nen Funk­ti­on brau­ner Adi­po­zy­ten lie­fert eini­ge Hin­wei­se für die phar­ma­ko­lo­gi­sche For­schung. ß‑adrenerge Rezep­to­ren, der Tran­skrip­ti­ons­ko­ak­ti­va­tor PGC‑1, der Tran­skrip­ti­ons­fak­tor PPAR‑γ und UCP1 sind poten­zi­el­le Zie­le für Medi­ka­men­te, die die BAT-Ent­wick­lung, die Fett­säu­re­oxi­da­ti­on und die Ener­gie­dis­si­pa­ti­on in Form von Wär­me för­dern. Die Akti­vie­rung brau­ner Adi­po­zy­ten durch Nor­ad­re­na­lin wird durch ß3-adr­en­er­ge Rezep­to­ren ver­mit­telt, die die cAMP-Pro­duk­ti­on und Lipo­ly­se sti­mu­lie­ren, was zu frei­en Fett­säu­ren führt, die UCP1 und die respi­ra­to­ri­sche Ent­kopp­lung akti­vie­ren. Kat­echo­lami­ne, die auf ß3-Rezep­to­ren wir­ken, haben auch eine tro­phi­sche Wir­kung auf BAT. PGC‑1 und PPAR‑γ sti­mu­lie­ren die UCP1-Syn­the­se und adr­en­er­ge Rezep­to­ren sind bei erwach­se­nen Men­schen sel­ten. Es scheint, dass brau­ne Adi­po­zy­ten die ein­zi­gen mensch­li­chen Zel­len sind, die über sol­che Rezep­to­ren ver­fü­gen, und wäh­rend Babys brau­nes Fett­ge­we­be haben, sind brau­ne Adi­po­zy­ten bei Erwach­se­nen sel­ten. Die­se Ergeb­nis­se legen einen ande­ren Ansatz nahe, näm­lich die För­de­rung von BVT. Ermu­ti­gen­de Ergeb­nis­se wur­den vom Team um D. Lang­in ver­zeich­net, dem es gelun­gen ist, UCP1 zu indu­zie­ren und die Pal­mi­tat­oxi­da­ti­on in kul­ti­vier­ten mensch­li­chen Adi­po­zy­ten zu akti­vie­ren, die PGC‑1 über­ex­pri­mie­ren. Bestimm­te PPAR‑γ Ligan­den akti­vie­ren die UCP1-Gen­tran­skrip­ti­on.

Die vor eini­gen Jah­ren iden­ti­fi­zier­ten UCP1-Homo­lo­gen UCP2 und UCP3 sind wahr­schein­lich nicht an der Ther­mo­ge­ne­se betei­ligt und ihre genau­en bio­lo­gi­schen Rol­len müs­sen noch geklärt wer­den. Die Ent­wick­lung von Medi­ka­men­ten zur Akti­vie­rung oder Induk­ti­on von UCP1 oder ande­ren UCPs oder sogar ande­ren mito­chon­dria­len Trans­por­tern, die die Atmung leicht von der mito­chon­dria­len ATP-Syn­the­se ent­kop­peln, könn­te jedoch zur Cha­rak­te­ri­sie­rung neu­er Medi­ka­men­te gegen Fett­lei­big­keit bei­tra­gen. Es soll­te dar­an erin­nert wer­den, dass die Luft-Krank­heit (Hyper­me­ta­bo­lis­mus) Hyper­kat­abo­lis­mus und Gewichts­ver­lust auf­grund einer aus­ge­präg­ten respi­ra­to­ri­schen Ent­kopp­lung in den Mus­kel­mi­to­chon­dri­en mit sich bringt. Die Betei­li­gung von UCP an der Luft-Krank­heit wur­de noch nicht unter­sucht. Die­se sehr sel­te­ne Krank­heit zeigt die meta­bo­li­sche Bedeu­tung des Gra­des der Kopp­lung der mito­chon­dria­len Atmung an die ATP-Syn­the­se, wie auch trans­ge­ne Maus­mo­del­le zei­gen, die ein UCP über­ex­pri­mie­ren.